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Porto Cesareo è conosciuta come l'antica Portus Sasinae, fondata dagli abitanti di Saseno, piccola isola vicino Valona, in Albania.

Essi apparvero sulle coste Ioniche prima del V secolo a.C e si fecero conoscere come un intraprendente popolo di pescatori e commercianti.
Sulle rive del paese sbarcarono i Micenei e portarono i manufatti dalla loro patria, in particolare vasi con motivi dipinti. Poi vi si stabilirono i Messapi, i quali, provenendo probabilmente dall'Iliria, l'attuale Albania, si erano stanziati su tutto il territorio pugliese intorno all' VIII secolo a.C.

Tale presenza è testimoniata da quattro pilastri di pietra, simboli religiosi, presso i quali venivano fatte offerte alla divinità. Nel periodo Romano, Sasina scomparve, forse distrutta dai Gallipolini, che la vedevano rivale nei traffici pescherecci e che volevano impadronirsi del suo porto. La data precisa della distruzione non risulta documentata, probabilmente è da ascrivere intorno al 200-300 d.C.

Qualche secolo dopo, fu riconosciuta e chiamata Cesaria, dai Greci e, pian piano, il piccolo nucleo si espanse. Nel Medioevo la troviamo possedimento di Nardò, più tardi passò nei possedimenti del conte di Lecce, Antonio Orsini.

Agli inizi del Novecento fu bonificato integralmente l'entroterra agricolo. Nel 1966 è stata fondata la Stazione di Biologia Marina, acquisita nel 1977 dall'Università di Lecce e gestita, dal 1980, da un comitato di cui fa parte anche il Comune di Porto Cesareo. Dal 1974, un referendum  ha sancito la sua autonomia da Nardò diventando così un comune autonomo.

Negli ultimi decenni la sua importanza è cresciuta straordinariamente come mercato ittico e soprattutto come attrezzato insediamento turistico.